Sequenciamento do exoma: para que serve e quando ele muda um diagnóstico

O exame de sequenciamento do exoma é especialmente útil quando há suspeita de doença genética, mas os testes anteriores não chegaram a um diagnóstico conclusivo.

Se você já ouviu falar em "teste genético" e ficou na dúvida sobre o que exatamente é analisado?  Você não está sozinho, muitas pessoas carregam essa dúvida.  Existem vários motivos para isso e um deles é que a genética evoluiu tanto nos últimos anos que hoje temos exames com diferentes níveis de profundidade, cada um com suas indicações específicas. Um dos mais completos é o sequenciamento do exoma, e é sobre ele que quero falar hoje.

Vamos primeiro entender o que é o exoma

Para explicar o exoma, preciso começar pelo genoma. Pense no genoma como o manual de instruções do seu corpo: são cerca de 3 bilhões de "letras" químicas organizadas em 46 cromossomos, herdados metade do pai e metade da mãe.

Nesse manual estão os genes, que funcionam como receitas para produzir proteínas. Essas proteínas, por sua vez, são responsáveis por praticamente tudo que acontece em nosso organismo, desde a estrutura das células até o funcionamento dos órgãos.

Mas aqui vem um detalhe que muita gente não sabe: nem tudo nesse manual é "receita ativa". Cada gene tem partes que realmente carregam instruções para fabricar proteínas, chamadas de éxons, e outras partes intermediárias, os íntrons, que cumprem funções diferentes, mas não participam diretamente dessa produção. Saber isso é fundamental para entender o que o exoma analisa.

O exoma é o conjunto de todos esses éxons. Ele corresponde a apenas 2% do nosso DNA total. No entanto, estima-se que cerca de 85% das alterações genéticas capazes de causar doenças estejam no exoma.  Assim, o  exoma é um alvo muito eficiente quando para investigar uma condição de origem genética.

E como o exame de sequenciamento do exoma funciona?

O sequenciamento do exoma começa com uma coleta de sangue ou saliva. O DNA extraído desses fluidos passa por uma etapa no laboratório em que os éxons são separados e concentrados. Essa amostra é processada pelos chamados sequenciadores de nova geração (NGS, do inglês Next-Generation Sequencing).

A vantagem dessa tecnologia é a capacidade de trabalhar em paralelo: em vez de ler o DNA trecho por trecho, o sequenciador analisa simultaneamente uma quantidade enorme de regiões, produzindo resultados muito mais rápidos . O que no passado levaria anos, hoje é feito em semanas.

O resultado dessa leitura é uma lista de variantes genéticas, que chega a algo em torno de 200 mil por pessoa. A maior parte delas é comum na população e não tem qualquer impacto na saúde e são descartadas em filtragens. Aí começa o trabalho de uma equipe formada por bioinformatas, biólogos e médicos geneticistas que analisa as variantes restantes para identificar quais delas podem ter relação com o quadro clínico do paciente.

Quando o exoma é indicado?

O exame é especialmente útil quando há suspeita de doença genética, mas os testes anteriores não chegaram a um diagnóstico conclusivo. Ou seja, não se sabe a origem dos sintomas do paciente. Nesses casos, o exoma fecha esse diagnóstico.

Entre as situações em que o médico pode solicitar o exoma estão: deficiência intelectual ou atraso do desenvolvimento sem causa definida, malformações congênitas, doenças raras ainda sem diagnóstico, suspeita de erros inatos do metabolismo, doenças neuromusculares e imunodeficiências. Além disso, caso de histórico familiar de câncer hereditário, especialmente quando surgem tumores em idades jovens ou em múltiplos membros da família.

 

Diferenças entre o exoma e outros testes genéticos

Cada exame enxerga um tipo diferente de alteração no DNA e o médico vai solicitar o mais adequado a cada caso. Não existe um teste melhor que outro. Cada um tem seu papel.

O cariótipo, por exemplo,  permite visualizar os cromossomos como um todo. Com ele, é possível identificar erros grandes, como um cromossomo a mais (Síndrome de Down), a falta de um cromossomo inteiro ou trocas de pedaços entre cromossomos diferentes. É muito útil para essas alterações estruturais amplas, mas não enxerga mudanças pequenas. Para isso, existem os exames de microarray, também conhecidos como CGH array. Eles conseguem detectar perdas ou duplicações de trechos menores de cromossomos e são bastante usados na investigação de deficiência intelectual e autismo.

Os painéis genéticos, por sua vez, são exames de sequenciamento com foco em um conjunto pré-selecionado de genes relacionados a uma condição específica ou a um grupo de doenças. Quando há uma direção bastante definida, um painel pode ser suficiente e mais ágil.

O exoma vai além: cobre quase todos os genes do genoma de uma só vez, sem precisar saber com antecedência onde está o problema. Isso o torna mais abrangente do que qualquer painel, mas também mais complexo de interpretar. Vale destacar que o genoma completo ainda é pouco utilizado na prática clínica. Ele vai além dos éxons e sequencia também as regiões não codificantes do DNA, gerando um volume de dados ainda maior.

Mais do que um diagnóstico

O resultado do exoma pode trazer não só o diagnóstico, mas também orientações sobre o prognóstico, opções de tratamento e indicação de investigação para outros membros da família.

Esse exame precisa ser solicitado e interpretado por um médico, de preferência um geneticista. O resultado não é uma resposta simples de sim ou não e precisa ser analisado de acordo com o  contexto clínico de cada paciente. E é exatamente aí que o aconselhamento genético entra, para traduzir os dados do laudo em informações úteis e compreensíveis para o paciente e sua família.

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